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游书力团队Nat. Catal.：搞定关键中间体，铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应再获新进展

副标题：结构确定的anti-π-烯丙基铱配合物催化吲哚-2-酮衍生物的Z式保留不对称烯丙基取代反应

Z-烯烃是有机分子的基本结构单元，广泛存在于天然产物、药物分子和生物活性分子中。然而，由于Z–烯烃中大位阻取代基位于C=C双键同侧，导致其热力学稳定性不如E-烯烃。因此，Z-烯烃的高选择性构建相对较难，特别是手性Z-烯烃的对映选择性合成，一直是有机化学中重要且颇具挑战性的课题。如图1所示，过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应可以高效地实现含有烯烃片段的手性化合物合成，其具体过程如下：过渡金属（Pd、Rh、Ir和Mo）催化剂与烯丙基前体反应生成syn-（支链或E-直链烯丙基前体）或anti-（Z-直链烯丙基前体）π-烯丙基金属配合物，其中anti-π-烯丙基金属配合物倾向于通过“π-σ-π”异构化生成热力学稳定的syn-π-烯丙基金属配合物，最后接受亲核试剂进攻生成手性支链末端烯烃或E-直链烯烃，因此有关手性Z-直链烯烃的选择性合成鲜有报道。

图1. 过渡金属催化不对称烯丙基取代反应的机理。图片来源：Nat. Catal.

在过去的二十年里，铱催化不对称烯丙基取代反应取得了显著进展。鉴于syn-与anti-π-烯丙基铱配合物之间的“π-σ-π”异构化速率相对较低，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员团队提出了“利用活泼前手性亲核试剂在anti-π-烯丙基金属配合物发生异构化前将其捕获”的策略，并以Carreira型手性（磷-烯烃）亚磷酰胺配体衍生的铱配合物为催化剂成功地实现了铱催化Z-式保留不对称烯丙基取代反应（Science, 2021, 371, 380-386，点击详细阅读；J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 4770-4775，点击详细阅读），高效地制备一系列手性Z-烯烃（图1c）。在这类反应中，anti-π-烯丙基铱配合物被推测为关键的催化活性中间体，然而该中间体在热力学上不稳定，因此其分离和表征极具挑战性。近日，游书力研究员团队分离和表征了一系列anti-π-烯丙基铱配合物，并以之为催化剂高效地实现了多种吲哚-2-酮衍生物的不对称烯丙基取代反应，构建了一系列手性Z-烯烃化合物。他们发现此类anti-π-烯丙基铱配合物独特的配位模式是构建手性Z-烯烃的先决条件，并且通过DFT计算提出了该反应的手性控制模型。相关成果发表于Nature Catalysis 上，上海有机所的郑超副研究员与游书力研究员为本文的共同通讯作者。

图2. π-烯丙基铱配合物的合成及表征。图片来源：Nat. Catal.

鉴于anti-π-烯丙基铱配合物稳定性较差且难以分离，因此作者尝试利用强配位的卤素阴离子（X–，X = Cl、Br、I）来增加铱配合物的稳定性，从而促进其分离和表征。如图2所示，以氯仿或二氯甲烷为溶剂，将铱源（[Ir(COD)Cl]2）、手性（磷-烯烃）亚磷酰胺配体（(S)-L(a–d)，2 equiv.）和卤化锂（LiX, 6 equiv.）于室温下进行反应便可生成铱(I)配合物K1(a-d)-X，其中K1a-X的X-射线衍射分析显示Ir(I)中心的配位模式为四配位平面正方形构型（X=Cl）或五配位三角双锥构型（X=Br或I）。值得一提的是，K1(a-d)-X易与未取代烯丙基卤化物发生氧化加成反应并生成一系列π-烯丙基铱配合物K2(a-d)-X-H（收率：84-95%，d.r.值（endo/exo）：1.1:1-8.5:1），并且单晶X-射线衍射分析确证了K2a-Cl-H、K2a-I-H、K2c-Br-H和K2c-I-H的主要异构体的结构，即Ir(III)中心、手性（磷-烯烃）亚磷酰胺配体以及烯丙基的比例为1:1:1。另一方面，该策略还可以合成由不同烯丙基衍生的anti-π-烯丙基铱配合物，如巴豆基（K2c-Br-Me）、肉桂基（K2c-Br-Ph）等，其中烯丙基片段以endo-构型占据了Ir(III)中心赤道面上的两个配位点。类似地，作者还制备了syn–K2c-Br-Pr的endo-异构体和syn–K2c-Br-Me的exo-异构体（收率：70-86%，d.r.值：5.1:1-8.1:1，anti/syn：<1:19）。

图3. 31P NMR监测π-烯丙基铱配合物的异构化。图片来源：Nat. Catal.

随后，作者通过几何和电子结构对π-烯丙基铱配合物（[Ir]/L=1:1）进行了详细的分析，结果显示配合物K2c-Br-R（R = H、Me、nPr和Ph）中Ir-C1和Ir-C3的键长以及Mayer键级大致相等，与先前报道的同类手性配体衍生的铱配合物（即Carreira配合物，[Ir]/L=1:2）的结构形成鲜明对比。这可能是由于此类铱配合物（[Ir]/L=1:1）中磷配体不处于烯丙基C1或C3的反位，因此反应的区域选择性不受磷的反位效应影响，亲核试剂优先进攻位阻较小的C1位。此外，作者还利用31P NMR研究了anti-π-烯丙基铱配合物的异构化，如图3所示anti–K2c-Br-R（R = Me、nPr、Ph）配合物的磷谱分别在92.8 ppm、92.9 ppm和93.7 ppm处可以观察到一个主要的磷信号（图3a、3e、3i），对应于endo构型的异构体，而配合物syn–K2c-Br-R（R=Me、nPr、Ph）的磷谱各有两个主要的磷信号（图3d、3h、3l），分别对应于endo和exo构型异构体。进一步研究发现anti–K2c-Br-R在室温下放置数小时后会逐渐转化为syn–K2c-Br-R（图3b、3c、3f、3g、3j、3k），但其异构化速率相对亲核进攻速率较慢。例如，室温下实现“anti”到“syn”构型配合物的高转化所需时间（6.5-18 h）比与吲哚-2-酮衍生物在0 ℃下发生亲核取代反应所需的时间长，因此利用高活性亲核试剂快速捕获热力学不稳定的anti-π-烯丙基铱中间体来构建手性Z-烯烃的策略在时间上是可行的。

图4. 不对称烯丙基取代反应的底物拓展。图片来源：Nat. Catal.

接下来，作者发现可分离的anti-π-烯丙基铱配合物不仅是关键中间体，而且可以高效地催化前手性亲核试剂吲哚-2-酮1和Z-烯丙基叔丁基碳酸酯2的Z式保留不对称烯丙基取代反应。如图4所示，作者对反应条件进行优化后获得了两组最佳条件：即以原位制备的铱配合物（[Ir(COD)Cl]2（3 mol%）为铱前体，(S)-Lc（6 mol%）为配体）或者预先制备的anti-π-烯丙基铱配合物为催化剂，在LiHMDS（1.2 equiv.）为碱、LiBr（1 equiv.）为添加剂、DME为溶剂、0 ℃的条件下，反应可以顺利进行，并以>19:1 L/B和>19:1 Z/E的选择性获得目标产物Z–3。具体而言：C3侧链上不同基团（如：氟、甲硅烷基醚、烯基和炔基）取代的底物、含有不同N-保护基（如：叔丁氧基羰基、酰基、烷基和芳基）的底物以及吲哚-2-酮苯环上带有不同的取代基（如：溴原子、甲基和甲氧基）的底物均能兼容于该反应，并且反应能以59-98%的收率和88-96% ee的对映选择性生成目标产物（Z–3aA、Z–3bA、Z–3dA–Z–3sA），特别是Z–3oA可以以克级规模进行制备并且收率和对映选择性基本没有降低。但当吲哚-2-酮C3侧链为苯基时（Z–3cA），反应的对映选择性会显著降低（49% e.e.）。通过适当改变反应条件，C3侧链带有敏感官能团（如羟基、保护的氨基、氰基）的底物也可以兼容于该反应（Z–3a′A–Z–3d′A）。单晶X-射线衍射确证了产物Z–3bA（S）和Z–3a′A（R）的结构和绝对构型。其次，作者还考察了烯丙基前体的普适性，结果显示间位或对位上不同基团（如：甲基、三氟甲基、烷氧基、苯基、溴化物、酮羰基、酯基、氰基和氨基）取代的Z-肉桂基叔丁基碳酸酯以及5-苯并呋喃基和2-萘基衍生的烯丙基前体均适用于该转化，并且反应以75-94%的收率和88%-95%ee对映选择性控制获得相应产物（Z–3oB–Z–3oP）。需要指出的是，预先制备的anti-π-烯丙基铱配合物（anti–K2c-Br-Ph或anti–K2c-Br-Pr，6?mol%）均具有较高的催化活性，不仅能缩短反应时间（2?h~1?d→5?min~1?h），而且反应效果与原位制备的铱催化剂相当（如：Z–3aA、Z–3bA、Z–3iA、Z–3oA、Z–3oR和 Z–3a'A）。

图5. 反应过渡态优化模型。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者以(S)-La衍生的铱配合物为模型进行了DFT计算，并获得了最低能量过渡态TS-Z-Si、TS-Z-Re和TS-B的优化结构（图5）。计算结果显示TS-Z-Si的Gibbs自由能垒（ΔG?=6.7 kcal mol-1）比TS-B（12.1 kcal mol-1）和TS-Z–Re（9.6 kcal mol-1）分别低5.4和2.9 kcal mol-1，这与反应中观察到的区域和立体选择性控制一致。此外，活化畸变模型的结果分析进一步阐明了这些过渡态之间的能量差异，其中TS-Z-Si和TS-Z-Re的ΔE?dist(oxindole)和ΔE?int值非常相似，但是TS-Z-Si的ΔE?dist(Ir-allyl)值要比TS-Z-Re小得多，这可能是因为过渡态TS-Z-Re中配体的萘环与亲核试剂之间存在明显的空间位阻作用，从而导致其能垒较高。对于高能量的过渡态TS-B而言，虽然铱配合物的烯丙基与吲哚-2-酮的苯环之间形成了有利的π-π相互作用，但是该作用并不能弥补亲核进攻时anti-π-烯丙基铱部分的不利扭曲（ΔE?dist(Ir-allyl)=16.4 kcal mol?1）。综上所述，DFT计算结果表明亲核试剂进攻anti-π-烯丙基铱配合物的C1端比C3端需要更少的几何变形，从而实现了Z式保留烯丙基取代反应所需的直链选择性。

总结

游书力研究员团队分离和表征了一系列Z式保留不对称烯丙基取代反应的关键活性中间体——anti-π-烯丙基铱配合物，并以这些配合物为催化剂成功高效地实现了吲哚-2-酮衍生物的不对称烯丙基取代反应，构建了一系列含有Z-烯烃的手性化合物。此外，研究人员通过对anti-π-烯丙基铱配合物进行几何和电子结构分析表明其独特的配位模式有助于构建手性Z-烯烃化合物，并且通过DFT计算考察了反应的过渡态，提出反应的对映选择性控制模型。毫无疑问，本文对anti-π-烯丙基铱配合物的形成、异构化及其作为催化剂应用的机理见解将有助于过渡金属催化的Z式保留不对称烯丙基取代反应的进一步发展，从而为手性Z-烯烃化合物的选择性合成提供一种通用方法。

Structurally defined anti-π-allyliridium complexes catalyse Z-retentive asymmetric allylic alkylation of oxindoles

Ru Jiang, Qing-Ru Zhao, Chao Zheng, Shu-Li You

Nat. Catal., 2022, DOI: 10.1038/s41929-022-00879-z

（本文由吡哆醛供稿）